chemister.ru

Дополню вчерашний пост. Даже зная cnроение коньюгата AChE-OP, далеко не всегда можно однозначно предположить интенсивность спонтанной реактивации и старения.

Например О-Пинаколил-VX даст точно такой же коньюгат как и зоман. Но старение этого коньюгата будет протекать почти на два порядка медленнее, чем для зомана (Т1/2 - 1500 и 16 минут соответственно).

Souran писал(а): ↑

08 мар 2021, 05:11

Дополню вчерашний пост. Даже зная cnроение коньюгата AChE-OP, далеко не всегда можно однозначно предположить интенсивность спонтанной реактивации и старения.

Например О-Пинаколил-VX даст точно такой же коньюгат как и зоман. Но старение этого коньюгата будет протекать почти на два порядка медленнее, чем для зомана (Т1/2 - 1500 и 16 минут соответственно).

Откуда Вы это вычитали? Я сделал поиск, но ничего не нашел на тему пинаколилового аналога VX; нашел только статьи про VX, зоман, или и то и другое. Также, согласно некоторым статьям, Т1/2 для старения АХЭ, подавленной зоманом- от двух до четырёх минут [1][2].

[1]: doi:10.1016/j.toxlet.2016.01.015 
[2]: doi: 10.1021/jp307790v

Это касается вообще всех О-пинаколил тиохолинов. Ви-экс просто для удобства восприятия написал.

Я нашел другую статью на тему пинаколиловых тиохолинов. В ней замечается, что

Sundwall (1961 ) reported that P2S was considerably more
effective as an antagonist of the lethal action of 37 S-N +
(isopropoxy-2-trimethylammonio-tiomethylphosphino oxide) in
mice than it was of those of Sarin and 37 S-N (isopropoxy-2-
dimethylaminothiomethylphosphine oxide)

То есть, можно ожидать, что только О-пинаколил тиохолины имеющие положительный заряд будут вызывать старение медленнее и будут более склонными к реактивации, чем зоман. Однако, их нейтральные аналоги (например тот-же самый пинаколиловый аналог VX), будут вызывать старение примерно с той же скоростью и будут так-же устойчивы к реактивации, как зоман. Правильно?

doi:10.1016/s0272-0590(81)80059-0 

"Нейтральные аналоги" протонируются при физиологических рН. Конкретно скорость протонирования будет разной для разных молекул фосфорил тиохолинов, как будет разной и их биодоступность. Но часть из них в любом случае будет протонирована, т.е. четвертична. Также играет роль взаимодействие гидрофобных заместиттелей субстрата с гидрофобными аминокилотными остатками, которые выстелают поверхность "щели" (gorge) для правильной ориентации. Во вторых во время выхода означенных статей представления о строении АХЭ были еще в зачаточном состоянии. В АХЭ несколько активных сайтов: peripheral anionic site, catalytic anionic site, esteratic site, acyl pocket, oxyanione hole. Это только то, что более или менее хорошо известно. Скорость реакции зависит прежде всего от ориентации молекулы субстрата относительно всего этого "зоопарка". Именно поэтому скорость взаимодействия стериоизомеров, и соответственно их физиологическая активность различаются. Когда докинг менее подходящего стериоизомера в активном центре затруднен, белок перестраивает свою конфигурацию, пытаясь ориентировать правильно молекулу субстрата, что требует энергии и замедляет весь процесс.

Все это справедливо и для пинаколиновго коньюгата. В зависимости от того, как будет ориентирована пинаколиновая группа по отношению к "зоопарку", скорость ее отщепления будет разной.

Т.е. не растекаясь мыслию по древу можно сказать, что как только появился более точный инструментарий, все оказалось несколько сложнее:

10.1021/jp307790v

Также разные коньюгаты стареют по-разному. Например амидофосфаты могут стареть с отщеплением аминогруппы, алкоксигруппы или двух аминогрупп (в случае мипафокса) на разных гидролазах (BuChE, AChE, NTE).

10.1021/tx600310y

Еще одна статейка по новичкам подъехала. Гидролиз А-234.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33670472/

Возможно ли, что ХО, которые использовали VX в бинарном виде, также применяли некий катализатор для ускорения реакции QL с серой и для ускорения изомеризации продукта этой реакции? Только что я читал одно интервью с Мирзаяновым, где он говорил, что при производстве VR и Новичков использовали некий "Промоутер". В случае Новичков, можно предположить, что "промоутер"- некий амин для связывания фтороводорода, но что насчёт VR? Также, согласно процедуре в патенте US3911059, этап изомеризации занимает полтора часа при температуре 120°C. То есть, я предпологаю, что артиллерийский снаряд, который смешивает QL и серу во время полета, не успеет произвести значительное количество VX без какого-либо катализатора.

[1] https://www.dw.com/ru/%D0%B2%D0%B8%D0%B ... a-43053442
[2] http://newsader.com/44631-yeto-prosto-b ... nov-vysme/

Никогда, ни при каких обстоятельствах не надо читать интервью с придурком Мирзаяновым. Это первое.

Для изомеризации продукта реакции Ку-эля используется тепло, которое выделяется в огромедных количествах. В таких, что нужны специальные инженерные решения, чтобы от него избавится, ибо если этого не сделать, то от финального ОВ ничего не останется. Вот эта нехитрая причина и похоронила бинарный VX. Это второе.

В названном патенте описана технология производства унитарного VX, использовавшаяся в Ньюпорте. К бинарной она никакого отношения не имеет, ибо при добавлении серы используется охлаждение. Патенты надо читать внимательно! Это третье.

С бинарным VX не то, что снаряд, бомбу сделать так и не сумели. Это четвертое.

Есть много способов собрать фосфорилтиохолин. Не обязательно через фосфонит. Как впрочем и "нофффичок"! Это пятое.

Ну и шестое. Бинарное ХО = РАСПИЛ!

Вот, понимаш, и подъехал механизм ингибирования новичками! Причина устойчивости - стерические затруднения подхода реактиватора, а также большие конформационные изменения самого фермента. Т.е. механизм сходный с таковым для эфиров Таммелина. Aging не при чем. Т.е. ингибитор блокирует сразу несколько субсайтов, застревает как рогатина и распирает-раздвигает пептидные субъединицы. Намертво. Т.е. если нет ИВЛ - жертва обречена.

https://www.youtube.com/watch?v=PMZqgWt5SIQ

А известна ли структура провального G-вещества GJ, программа дезинформации о котором якобы привела к созданию Новичков?

https://en.wikipedia.org/wiki/Operation_Shocker