Ингибиторы NDM-1 и SPM-1

Ответить
Draco Malfoy
Сообщения: 76
Зарегистрирован: 26 мар 2020, 12:28

Ингибиторы NDM-1 и SPM-1

Сообщение Draco Malfoy » 31 мар 2020, 23:38

В последнее время в связи с возрастающей остротой этой темы появилось много статей, касающихся препаратов способных ингибировать вышеозначенные и родственные им другие металло-беталактамазы:

doi:10.3390/antibiotics7030061
doi:10.1038/s41598-017-09588-1
www.pnas.org/cgi/doi/10.1073/pnas.1601368113
https://doi.org/10.1016/j.jgar.2019.02.003
https://www.future-science.com/doi/10.4 ... -2016-0015

Металло-бета-лактамазы содержат комплексированный цинк (отсюда - металло-) и в каталитических масштабах с очень высокой эффективностью расщепляют бета-лактам кольцо, то есть действующий центр большинства "серьёзных" антибиотиков. Лет 20 назад уже существовали многочисленные механизмы резистенции к антибиотикам, содержащим β-лактамное кольцо, однако проблема решалась сравнительно нехитрыми ингибиторами, как-то клавуляновая кислота, ЕДТА или в сложных случая применением неиких особо редких комбинаций вроде Азтреонам-Тазобактам. Так было до появления металло-беталактамаз, которые оказались способны расщепить практически всё, что угодно.

В принципе, металло-беталактамазы являются ничем иным как ферментом, специфичным к субстрату. Напрашивается формальная аналогия с ферментами, ингибируемыми ФОС. То есть задача, в принципе, состоит в том, чтобы разработать некий аналог А-234, способный максимально прочно и по возможности необратимо связаться с бета-лактамазами грамнегативных бактерий. Очевидно, некоторые успехи на этом поприще уже достигнуты, но одобренных и разрешённых к применению препаратов пока нет.

Что думает уважаемая публика ?

chemister-admin
Сообщения: 651
Зарегистрирован: 02 июл 2019, 00:45

Re: Ингибиторы NDM-1 и SPM-1

Сообщение chemister-admin » 01 апр 2020, 08:10

Вроде как современные ингибиторы бета-лактамаз и относятся к необратимым ингибиторам:
http://www.biometrica.tomsk.ru/ftp/medi ... /7-ing.htm
http://biology.asj-oa.am/11241/1/31.pdf
Проблема в большой вариабельности этих ферментов.
Хотя идея жесткого алкилирования довольно перспективна.

Draco Malfoy
Сообщения: 76
Зарегистрирован: 26 мар 2020, 12:28

Re: Ингибиторы NDM-1 и SPM-1

Сообщение Draco Malfoy » 01 апр 2020, 10:37

Прочитал ваши статьи. Там содержатся скорее общие и на данный момент не очень свежие сведения. Мы сейчас говорим именно об ингибировании металлопротеаз. Об этом в первой статье у вас ни строчки, во второй армянские данные 2015 года, напоминающие выписку из медицинского учебника. Как вы предлагаете жёстко алкилировать NDM-1 ?

Draco Malfoy
Сообщения: 76
Зарегистрирован: 26 мар 2020, 12:28

Re: Ингибиторы NDM-1 и SPM-1

Сообщение Draco Malfoy » 03 апр 2020, 00:32

Boronic acids and esters are electrophilic moieties that covalently bind the active
site serine residue of certain enzymes, including SBLs. Thus, boronic acids or esters
have been successfully developed as enzyme inhibitors. The covalent tetrahedral
adduct formed between the boron atom of the inhibitor and the catalytic serine residue
of the β-lactamase mimics either the acylation or deacylation step of the enzymemediated
hydrolysis. Although the boron covalently binds to enzyme, the inhibitors are
reversible in nature.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/31871094
https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.jmedchem.9b01518

Ответить