Формула времени умервщления в зависимости от дозы

Формула времени умервщления в зависимости от дозы

Сообщение lcuber68 » Чт авг 25, 2016 5:30 am

Пусть D - полученная организмом (уже проникшая непосредственно внутрь него) доза ОВ (мг/кг), при (прочих факторах зависимости, как то) некотором данном способе попадания (в кровь, в объем легких, в верхний слой кожи) и некотором данном способе оказания медицинской помощи до и после поражения. От вопросов, какими физическими и техническими условиями сосредоточения ОВ и характеристиками средств защиты вне организма достигается такое введение ОВ в организм, мы отвлекаемся.
Время экспозиции не имеет значения, считается мгновенным.

Пусть t - время ожидания с момента введения ОВ. Это не длительность времени экспозиции (введения) дозы!
Пусть LDx - доза ОВ, дающая x % смертей за неограниченное время ожидания. Как и прочие факторы, x считается фиксированным. Будем брать аргумет D >= LDx.

Ситуация, когда ОВ поступает непрерывно в организм, характеризуется аргументом vD - скоростью поступления ОВ в организм (мг/кг/сек). Тогда время экспозиции будет равно времени ожидания. Рассуждения и формулы для этой ситуации будут аналогичны.

Нам нужно найти простую приближенною формулу для
t = taux(D) - время ожидания наступления x % смертей для данной дозы D, т.е. время умервщления.

Предположим, что формула зависимости taux от D носит обратный степенной характер (гипербола). Это дает два параметра: множитель c>0 и степень -a<0. Помимо этого, придадим аргументам смещения. Требуемый уровень смертности "x" начинается только с некоторой минимальной дозы LDx > 0, она отлична от нуля даже при x->0 и любом сочетании прочих факторов. Какой бы огромной не была доза D, требуемый уровень смертности "x" достигается не быстрее, чем за минимальное время tauxinf > 0, которое отлично от нуля даже при x->0 и любом сочетании прочих факторов.
Поэтому, искомая формула:
taux(D) - tauxinf = c / (D - LDx)^a.
Можно сказать, что на организм оказывается воздействие Y = Yx(D, t) = (t - tauxinf) * (D - LDx)^a, и он погибает с вероятностью "x", когда воздействие достигает пороговой смертельной величины "c": Yx(D, t) >= c. Можно определить воздействие по другому, пропорционально дозе: Yx = (t - tauxinf)^(1/a) * (D - LDx) и условие смерти Yx(D, t) >= c^(1/a).

Верно ли такое приближение хотя бы с точностью 50%, на всех участках значений полученной дозы D, для всех фиксированных уровней смертности и всех фиксированных значений прочих факторов (способе попадания и медицинских мерах)? Либо данная формальная модель в частных или в общем случае неверна, и на разных интервалах значений D аналитическая зависимость taux от D существенно различная?

Что известно о величинах этих параметров для конкретных веществ, составлены ли их систематические таблицы?

Верно ли что параметр "a" для всех ОВ примерно равен 1 (линейная модель воздействия), или характерно другое одинаковое для всех ОВ значение? Или значения "a" разные?

Возьмем, например, превосходное средство - диметилртуть. У него есть серьезный недостаток: долгий период скрытого действия. Смертельна одна полсантиметровая капелька на коже, очень хорошо. Несколько капель на латексной перчатке на руке убивают за несколько месяцев, очень плохо. Но что будет, если я буквально искупаюсь в ванне диметилртути (в противогазе)? А если выпить поллитровую баночку диметилртути, или вдохнуть ее целиком в легкие? Неужели и здесь потребуется несколько месяцев для умервщления?! Что-то я сомневаюсь.

Пишут, что некоторые ОВ со скрытым периодом действия (часы, сутки), при больших дозах действуют (поражают) почти мгновенно, за секунды, по крайней мере при вдыхании. Убивают, наверно, почти столь же быстро. Верно ли это для всех мощных ОВ? Верно ли, что сверхдозы любых мощных ОВ убивают (именно убивают, а не просто выводят из строя) за секунды хотя бы при вдыхании? Ну хотя бы за минуты? Или не любых ОВ?

Насколько параметр tauxinf реально значим для характеристики ОВ и его функции taux(D)? Если для всех (или хотя бы всех мощных) ОВ tauxinf составляет около нескольких секунд, а якобы большой скрытый период действия обусловлен значениями других параметров, то очевидно, что tauxinf не имеет самостоятельного значения. Например, при двойной истинно смертельной дозе D = 2*LDx, которую могут ошибочно принимать за смертельную дозу, получим время умервщления:
taux = taux(2*LDx) = c / LDx^a + tauxinf,
которое может принимать весьма разные и весьма большие значения (в зависимости от параметров "c", "a" и LDx) и имитировать большое время скрытого действия, которое на самом деле у всех ОВ может оказаться маленькое, пренебрежимо равное нулю.
Эти рассуждения верны, конечно, в той мере, в какой верна сама модель (taux(D) - tauxinf) * (D - LDx)^a = c.
lcuber68
 
Сообщения: 2
Зарегистрирован: Чт авг 25, 2016 5:21 am

Re: Формула времени умервщления в зависимости от дозы

Сообщение Souran » Сб авг 27, 2016 1:54 pm

"Возьмем, например, превосходное средство - диметилртуть. У него есть серьезный недостаток: долгий период скрытого действия. Смертельна одна полсантиметровая капелька на коже, очень хорошо. Несколько капель на латексной перчатке на руке убивают за несколько месяцев, очень плохо."

Это все, как говорит наш президент, "из носа воковаренно". Никто не знает ( аесли знает, то молчит), сколько раз та тетенька экспанировалась диметилртутью.

"Верно ли, что сверхдозы любых мощных ОВ убивают (именно убивают, а не просто выводят из строя) за секунды хотя бы при вдыхании?"

Термин "ОВ" все-таки больше военный, чем токсикологический. А вообще ответ: "не верно"!. Ни ТХДД ни ботулотоксин не прибьет за секунда. И диалкилртуть не прибьет. Все зависит от механизма действия токсиканта. Для нейротропных токсикантов такое утверждение в общем-то верно.
Souran
 
Сообщения: 644
Зарегистрирован: Пн ноя 11, 2013 6:43 pm

Re: Формула времени умервщления в зависимости от дозы

Сообщение chemister-admin » Вс сен 04, 2016 12:00 am

Все одновременно и сложнее, и проще.
У ваших формул и расчетов есть границы и пределы. Самый простой и дурацкий пример - любое вещество при введении в легкие в количестве 1-2 кг вызовет быструю смерть от асфиксии или утопления, независимо от токсичности. Неограниченное время ожидания смерти тоже невозможно, так как все объекты умрут от старости.
Форма зависимости смертности от дозы в основном стандартна - в виде поднимающейся параболы до плато, затем вторая ветвь - спад. Ветви могут быть симметричны, а могут быть и нет, в зависимости от вещества. Есть вещества с низкой токсичностью, у которых не удается определить летальную дозу из-за ограничений способов введения.
Есть MLD - минимальная летальная доза, существует также минимальная токсическая доза. Время наступления смерти - многопараметрический параметр и оно зависит не только от летальной дозы, но и от возраста, физического состояния организма, вида организма, пола и т.д. Скорость поступления ядовитого вещества тоже важна - особенно при поступлении через кожу.
Кажется я ответил на все вопросы.
chemister-admin
 
Сообщения: 1604
Зарегистрирован: Вт окт 15, 2013 7:58 am

Re: Формула времени умервщления в зависимости от дозы

Сообщение lcuber68 » Ср дек 21, 2016 6:20 pm

Souran писал(а):Это все, как говорит наш президент, "из носа воковаренно". Никто не знает ( аесли знает, то молчит), сколько раз та тетенька экспанировалась диметилртутью.

В интернете я находил оценки по диметилртути: 0.020-0.040 мг/кг для внут.венн., внут.брюш. либо подкожного, и 0.050 мг/кг перорально (капля 1.3 мм в диаметре на 70 кг тела). И время умерщвления в 2-6 недель, но неясно для какой дозы. Может потренироваться на крысах и выяснить наконец точную дозу и время? Думаю, две-три реперных дозы на одиночных объектах будет достаточно для построения кривой.

Souran писал(а):А вообще ответ: "не верно"!. Ни ТХДД ни ботулотоксин не прибьет за секунда. И диалкилртуть не прибьет.

А за сколько прибъет, за минуты, часы, дни? У соединений кадмия (легкий аналог ртути) летальная доза 50-100 мг/кг перорально, т.е. в 1000 раз больше, но убивает он иногда за сутки (для 3-3.5 мг/кг сульфата кадмия = 20 мл 1% раствора CdSO4 на 1 женщину), иногда за несколько часов (для 350 мг/кг хлорида кадмия = полстакана (125 мл) 18% раствора CdCl2 на 1 мужчину), есть даже оценка в 1.5 часа (для 150 мг/кг оксида кадмия) - оценки разнятся. У ртути показатели должны быть не хуже, по крайней мере - за часы.

Учитывая, что впитываемость в защиту и проникаемость через защиту у диметилртути намного лучше чем у зомана, а по токсичности она в десятки раз сильнее зомана и чуть сильнее ви-икс, то странно, что такое выдающееся БОВ не использовалось и не рассматривалось в военных целях. Кроме дороговизны и ограниченной добычи ртути, причин не вижу.

Souran писал(а):Все зависит от механизма действия токсиканта. Для нейротропных токсикантов такое утверждение в общем-то верно.

И какой он у нейротропов? Легкие -> кровь -> мозг -> нейронные каналы -> рецепторы -> сигналы -> паралич мышц сердца и легких, и все это на большой скорости или малых расстояниях диффузии, и при малых воздействующих дозах. А может быть укороченная цепочка: легкие -> легочный нерв, либо легкие -> кровь -> сердце -> сердечный нерв.

Можно постоить формальную линейную модель токсикации организма: систему линейных дифференциальных уравнений вида:
diff(y[i](t),t)=sum(C[i,j]*y[j](t),j=1..N) с постоянными коэффициэтами диффузии, переноса кровью, скорости химических реакций и т.д. В качестве неизвестных y[i](t) выступят концентрации токсиканта в различных органах и системах n[i](t) (это стандартных набор для всех токсикантов), концентрации продуктов реакций и повреждений, количества блокированных рецепторов, каналов и пор (индивидуально для каждого токсиканта). Начальное условие n[i0](0)=D/V[i]>0 для какого-то одного органа (крови, кожи, желудка). В качестве критерия наступления смерти выступит достижение некоторой величиной критического значения z(t)=z[crit], либо удержание такого значения в течении определенного промежутка времени (если критерий монотонно возрастает, это даст только дополнительное время задержки). Независимо от конкретных значений коэффициэнтов, решение линейных дифф-уравнений будет иметь стандартный вид: y[i](t)=b[i,0]+sum(b[i,j]*exp(-a[i,j]*t),j=1..N) со спадающими экспонентами, решение релаксационное, без колебательных процессов (синусоид). Все решения пропорциональны начальной дозе. Теоретически, токсиканты различаются только набором и численными значениями параметров решения для единичной дозы (в зависимости от места введения), то есть форма решения универсальна. Если вещество распадается или выводиться, то асимтотическое равновесное значение его концентраций b[i,0]=0, сначала они возрастают при распространении вещества по организму, а потом убывают. Без выведения решения будут монотонны. Условие линейности справедливо, пока коэффициэты уравнений не зависят действия вещества и вызванного им изменения состояния организма, а также если вещество не взаимодействует с собой, иначе решение сложнее и неуниверсально.
Решение можно разложить в степенной знакопеременный ряд вблизи начального момента времени, где ведущим будет только одно слагаемое: y[i](t)=d[i,k]*t^k. Для первично пораженного органа y(t)=с[0], для крови куда идет непосредственная диффузия y(t)=d[1]*t, для вторично поражаемых органов y(t)=d[2]*t^2 и т.д. Если критерий смерти достигается на этом этапе (т.е. при больших дозах), зависимость времени ожидания смерти от дозы носит степенной характер: z(t)=d[k]*t^k=D*d0[k]*t^k=z[crit], откуда t=c/D^(1/k)=c/D^a. В зависимости от соотношения величин коэффициэнтов степенного ряда, на каждом участке времени вблизи начального, может доминировать свой член ряда и давать разный показатель степени в уравнении t=c/D^a.
Если доза немного превышает минимально смертельную, то критерий смерти z(t)=z[crit] достигается вблизи своего равновесного значения либо (если вещество выводиться) вблизи максимального до его спада, когда ряд уже не имеет ведущего слагаемого.
При локальном введении вещеста в организм, оно не мгновенно начинает накапливаться в остальных частях организма, а с некоторой задержкой во времени. Это описывается дифференциальными уравненими с запаздыванием: diff(y[i](t),t)=sum(C[i,j]*y[j](t-t0[i,j]),j=1..N). Они решаются методами операционного исчисления, и общие решения имеют похожую форму, но будет проблема с начальными условиями, коэффициэты решения должны быть ступенчатыми функциями.



chemister-admin писал(а):У ваших формул и расчетов есть границы и пределы.

Это мне понятно.

chemister-admin писал(а):Самый простой и дурацкий пример - любое вещество при введении в легкие в количестве 1-2 кг вызовет быструю смерть от асфиксии или утопления, независимо от токсичности.

Не факт, что любое, если вещество будет принудительно насыщяться кислородом (перфторан какой-нибудь).
И где здесь границы? Можно забить в легкие более 1-2 литров вещества, только легкие разорвет.
То, что 1-2 литров вещества в легких вызывают смерть, независимо от токсичности, не значит, что у веществ одинаковая токсичность, это значит что дыхательная доза LD100 любого вещества не превышает 1-2 литров. По участку кривой с x=100% и не надо измерять токсичность. Раз 100% летальность достигнута, значит при меньших количествах вещества в легких будет наблюдаться весь спектр смертности от 0 до 100%. Нужно смотреть минимальную дозу, дающую x=100%.
Потом, это вещество еще не впиталось в организм и может быть быстро выдохнуто, а меня интересует случай когда вещество уже проникло в ткани (внутренняя доза) и от сложностей внешнего проникновения (требуемой величины внешней дозы) можно отвлечься. Внутренняя доза при любом способе введения измеряется одинаково - в мг/кг и значит легко поддается сравнению, а внешняя доза по разному - и в удельной массе, и в концентрации на время экспозиции.

chemister-admin писал(а):Неограниченное время ожидания смерти тоже невозможно, так как все объекты умрут от старости.

Непосредственное измерение уровня смертности проводится на интервалах времени, когда смерть от старости пренебрежимо мала, иначе нужно делать хитрое вычитание, чтобы измерить уровень смертности, обусловленный только токсичностью. Формула x(t)=x[all](t)-x[nat](t) не подходит, так как функция x(t) должна всегда возрастать до насыщения, а эта формула даст сначала возрастание, а потом уменьшение до нуля. Можно сделать так, пусть естественный дифференциальный темп смертности равен u[nat](t)=diff(x[nat](t),t)/(1-x[nat](t)), здесь 100% соответствует x=1, темп общей смертности при воздействии токсина u[all](t)=diff(x[all](t),t)/(1-x[all](t)), тогда темп смертности от яда diff(x(t),t)/(1-x(t))=u(t)=u[all](t)-u[nat](t). Откуда -ln((1-x(t))/(1-x(0)))=int(w(t'),t'=0..t)=-ln((1-x[all](t))/(1-x[all](0)))+ln((1-x[nat](t))/(1-x[nat](0))), или ln(1-x(t))=ln(1-x[all](t))-ln(1-x[nat](t)), или x(t)=1-(1-x[all](t))/(1-x[nat](t))=(x[all](t)-x[nat](t))/(1-x[nat](t)) - это возрастающая функция от t, если u(t)>0. При выражении x в процентах: x(t)=(x[all](t)-x[nat](t))/(1-x[nat](t)/100%).

Для времен ожидания бОльших естественного времени жизни t[natlive] имеем x[all](t)=x[nat](t)=100%, и формула становится неопределенной 0/0. Максимальный набранный уровень смертности не обязательно будет 100%, он зависит от дозы, возможно возрастающим образом, но его величина нестабильна из-за возрастающей статистической неопределенности при приближении t к t[natlive].

Время ожидания уровня смертности x для данной дозы D: t = tau(x)(D), это функция обратная к x = x(t)(D), ее значения не превышают t[natlive].

Теоретически, мы можем рассматривать некоторую идеализированную модель организма в застывшем возрасте, который находиться в вечном гомеостазе и устраняет все возрастные изменения, но не последствия отравления (более чем обычно), и спонтанно погибает от внутренних случайных процессов с некоторым периодом естественной полусмерти, т.е. с некоторой вероятностью в единицу времени. Тогда, для любого времени ожидания доля выживших организмов 1-x[nat](t)/100% в среднем будет ненулевой. Практически же, все равно имеет смысл ожидать не более характерных времен диффузии, химических реакций, полувыведения и т.п. токсиканта и его продуктов: t < с * tau[har].

chemister-admin писал(а):Форма зависимости смертности от дозы в основном стандартна - в виде поднимающейся параболы до плато, затем вторая ветвь - спад. Ветви могут быть симметричны, а могут быть и нет, в зависимости от вещества.

Это не парабола, она подобна арктангенсу, а не нечетной параболе. У параболы ширина неограниченная, ширина в данном случае - высота, так как "парабола" здесь лежачая. А у данной кривой высота ограниченная.

Она может задаваться например формулой x(D)=1/(1+exp(-4*a*(D-b))), где b - точка x(b)=50% смертности и центр симметрии, a - наклон кривой в этой точке, x(+infinity)=1. Эта кривая не приведена точно к условию x(0)=0, так как стремится к нулю на отрицательных дозах. После приведения, получим x(D)=(1+exp(-4*a*b))/(1+exp(-4*a*(D-b)))-exp(-4*a*b), теперь b' = b*(1+ln(1+2*exp(-4*a*b))/(4*a*b)) - точка x(b')=50% смертности, но уже не центр симметрии, a' = a*(1+2*exp(-4*a*b))/(1+exp(-4*a*b)) - наклон кривой в этой точке. Выражая обратно a*b через эмпирически данные a'*b', найдем параметры кривой. При a*b->+infinity имеем a'->a и b'->b, и кривая приближается к симметричной.

Также, можно использовать нормальную функцию распределения x(D)=Ф(sqrt(2*Pi)*a*(D-b)), где Ф(z)=1/sqrt(2*Pi)*int(exp(-z'^2/2),z'=-infinity..z), Ф(+infinity)=1, смысл a и b аналогичен. Приведение к Ф(0)=0 даст x(D)=(Ф(sqrt(2*Pi)*a*(D-b))-Ф(-sqrt(2*Pi)*a*b))/(1-Ф(-sqrt(2*Pi)*a*b)).

chemister-admin писал(а):Есть вещества с низкой токсичностью, у которых не удается определить летальную дозу из-за ограничений способов введения.

Разве? Даже самая нетоксичная из всех веществ вода успевает набрать летальную дозу до достижения границы введения. Воздух? Большая доза (концентрация) воздуха и других инертных газов силой давления разорвет легкие и ткани, раздавит извне (накожно, без проникновения), закупорит сосуды (внутривенно), хотя это механическое воздействие, а не токсичное.

chemister-admin писал(а):Есть MLD - минимальная летальная доза, существует также минимальная токсическая доза.

Она меня не интересует, хотя зависимости аналогичны.

chemister-admin писал(а):Время наступления смерти - многопараметрический параметр и оно зависит не только от летальной дозы, но и от возраста, физического состояния организма, вида организма, пола и т.д.

Я отнес это к прочим факторам зависимости, они фиксированы, меняется только время ожидания. Они определяют конкретные значения параметров, а мне интересен сам характер зависимости.

chemister-admin писал(а):Скорость поступления ядовитого вещества тоже важна - особенно при поступлении через кожу.

Она важна при фиксированном времени экспозиции и определяет внутреннюю дозу, а я предполагаю величину внутренней дозы известной, вся зависимость идет через нее. 1. Время экспозиции путают с временем ожидания, не всегда ясно о каком времени речь. 2. При постепенном поступлении яда, он начинает действовать до полного набора дозы, смертельное воздействие придется интегрировать по времени, картина усложняется.
lcuber68
 
Сообщения: 2
Зарегистрирован: Чт авг 25, 2016 5:21 am

Re: Формула времени умервщления в зависимости от дозы

Сообщение chemister-admin » Ср дек 21, 2016 10:09 pm

Можно вас попросить, чтоб в конце ваших сообщений вы делали краткое резюме - что именно вы хотите узнать от участников обсуждения? А то ваши вопросы теряются в длинном тексте.

Я прочитал ваш текст. У вас в целом интересный вопрос о математическом выражении одного из параметров токсичности, правда без учета фенотипических особенностей каждого организма (встречаются организмы с повышенной или пониженной устойчивостью к яду из-за генетических дефектов, перенесенных болезней или других факторов жизни), но это можно свести к статистическому анализу. Величина ЛД50 тоже является среднестатистической, частенько с широким разбросом значений реальных доз (обычно в 2-3 раза).
chemister-admin
 
Сообщения: 1604
Зарегистрирован: Вт окт 15, 2013 7:58 am


Вернуться в Токсикология

Кто сейчас на конференции

Сейчас этот форум просматривают: нет зарегистрированных пользователей и гости: 2

cron