Ингибиторы холинэстеразы

Re: Ингибиторы холинэстеразы

Сообщение Souran » Чт окт 30, 2014 3:10 pm

Нет данных по токсичности всех этих супер-ингибиторов?
Souran
 
Сообщения: 661
Зарегистрирован: Пн ноя 11, 2013 6:43 pm

Re: Ингибиторы холинэстеразы

Сообщение chemister-admin » Пт окт 31, 2014 9:51 am

Токсичность пока не нашел. Нашел вот китайский обзор: http://www.docin.com/p-367504783.html .
chemister-admin
 
Сообщения: 1660
Зарегистрирован: Вт окт 15, 2013 7:58 am

Re: Ингибиторы холинэстеразы

Сообщение Khalcon » Чт ноя 13, 2014 9:58 pm

Спасибо за ссылки. Тема очень интересная, лично я этого раньше не видел (кроме сведений о м-трет-бутилтрифторацетофеноне)

http://pbmc.ibmc.msk.ru/index.php/ru/ar ... 57-1-61-ru
В этой статье приводят константы необратимого ингибирования для некоторых ФОС.
И те, что придут с запада, узнают смерть.
Khalcon
 
Сообщения: 36
Зарегистрирован: Ср окт 15, 2014 8:04 pm

Re: Ингибиторы холинэстеразы

Сообщение Souran » Пт ноя 14, 2014 1:27 pm

Что-то не открывается у меня этот китайский обзор. Страница виснет и когда загрузку останавливаешь, появляются иероглифы вверху. И все. Как его посмотреть?

Khalcon

Спасибо! Давно хочу составить подобную таблицу для холинэстеразных ингибиторов с константами и токсичностью. Для наглядности так сказать, что более сильный ингибитор не всегда является более токсичным.
Souran
 
Сообщения: 661
Зарегистрирован: Пн ноя 11, 2013 6:43 pm

Re: Ингибиторы холинэстеразы

Сообщение chemister-admin » Пн ноя 17, 2014 9:38 am

Скорее всего вам идет подгрузка китайских шрифтов, а это может быть и 100 Мб, поэтому открывается медленно. Возможно нужно обновить страницу несколько раз, чтоб загрузился весь обзор. Но в обзоре понятны только картинки и формулы.
chemister-admin
 
Сообщения: 1660
Зарегистрирован: Вт окт 15, 2013 7:58 am

Re: Ингибиторы холинэстеразы

Сообщение Khalcon » Пт ноя 21, 2014 2:01 pm

Souran писал(а):
Khalcon

Спасибо! Давно хочу составить подобную таблицу для холинэстеразных ингибиторов с константами и токсичностью. Для наглядности так сказать, что более сильный ингибитор не всегда является более токсичным.


Если мне не изменяет память, похожая таблица была в книге - Голиков С.Н., Розенгарт В.И. Холинэстеразы и антихолинэстеразные вещества. Л., 1964. Но могу и ошибаться.
И те, что придут с запада, узнают смерть.
Khalcon
 
Сообщения: 36
Зарегистрирован: Ср окт 15, 2014 8:04 pm

Re: Ингибиторы холинэстеразы

Сообщение Khalcon » Пт ноя 21, 2014 2:22 pm

В ХФЖ за 2002 №11 есть статья -
"Биологическая активность фосфорилированных производных 6-метилурацила" В. В. Зобов, Л. А. Березинский, В. С. Резник, В. Д. Акамсин
Пишут что - "... По своим антихолинэстеразным свойствам новые соединения близки к самым мощным фосфорорганическим ингибиторам (ФОИ) типа зомана и Vх, проявляют относительно низкую токсичность и характеризуются большой широтой терапевтического действия (вызывают миорелаксантный эффект в дозах в 30 - 60 раз более низких, чем смертельные)..." Причем обладают высокой избирательностью на поперечно-полосатые мышцы, мало действуют на гладкомышечную мускулатуру.
И те, что придут с запада, узнают смерть.
Khalcon
 
Сообщения: 36
Зарегистрирован: Ср окт 15, 2014 8:04 pm

Re: Ингибиторы холинэстеразы

Сообщение marrymaker » Пн дек 08, 2014 11:44 pm

По ингибиторам холинэстеразы есть путаница.

Для обратимых ингибиторов важна константа ингибирования Ki.
Для необратимых ингибиторов в старых работах активность также мерили по Ki, что неверно ввиду другой кинетики процесса, там большее значение имеет константа К2. Для веществ с относительной малой активностью токсичность обычно хорошо коррелирует с К2. Для веществ с высокой активностью все сложнее по нескольким причинам.

1. Они как правило имеют достаточно высокую константу скорости гидролиза
2. Они достаточно активно взаимодействуют с другими ферментами (протеазы, гидролазы и т.д.)
3. Для токсического эффекта имеет значение только "внешняя" истинная холинэстераза.

Все это осложнено тем, что активность мерили на разных препаратах, зачастую в основном на БуХЭ....

Пока наибольшая известная мне константа К2 имеет место у производных зомана и циклозарина и четвертичных оксимов - порядка 2,5х10^10. Причем они достаточно стойки (время полугидролиза измеряется часами для производного зомана) и избирательны к АХЭ (внешней), поэтому, предполагаю, что сейчас это самые токсичные ингибиторы АХЭ.

В принципе, можно попробовать создать ингибиторы, сочетающие несколько механизмов ингибирования АХЭ (например, фосфориллирование серина с алкилированием триптофана в активном центре). Ходят слухи, что такое было реализовано во ВТОРОМ поколении "новичков" и были получены уровни токсичности в сотни раз выше чем у VX.

Аналогично, можно заменить триметиламмониевую группу в TMFA+ на какую нить алкилирующую группу (благо подобные алкилирующие ингибиторы известны). И помножить 10^-15 на 10^-6-8. А потом соединить две таких молекулы подходящим линком и еще раз помножить на 10^-6-8....
marrymaker
 
Сообщения: 2
Зарегистрирован: Пн окт 27, 2014 9:43 pm

Re: Ингибиторы холинэстеразы

Сообщение chemister-admin » Чт дек 28, 2017 7:45 pm

http://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.jmedchem.7b01086 - новый ингибитор холинэстеразы с константой ингибирования 11 пикомоль.
chemister-admin
 
Сообщения: 1660
Зарегистрирован: Вт окт 15, 2013 7:58 am

Re: Ингибиторы холинэстеразы

Сообщение Souran » Чт дек 28, 2017 8:32 pm

В принципе, можно попробовать создать ингибиторы, сочетающие несколько механизмов ингибирования АХЭ (например, фосфориллирование серина с алкилированием триптофана в активном центре). Ходят слухи, что такое было реализовано во ВТОРОМ поколении "новичков" и были получены уровни токсичности в сотни раз выше чем у VX.


Токсичность зависит еще от много чего, кроме кинетики фосфорилирования серина. И корреляция там наблюдается далеко не всегда. Точно также боевая эффективность завист от многих параметров кроме собственно токсичности. Токсичность ФОС в сотни раз превышающая таковую для фосфорилтиохолинов скорее всего полная чушь.
Souran
 
Сообщения: 661
Зарегистрирован: Пн ноя 11, 2013 6:43 pm

Пред.

Вернуться в Токсикология

Кто сейчас на конференции

Сейчас этот форум просматривают: нет зарегистрированных пользователей и гости: 7

cron